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工艺用水系统检查要点
 根据美国FDA检查指南整理(供参考)
系统设计要点
1 按生产产品的类型设计
需控制无菌、热原的注射剂,其药液配制、设备器具的最后冲洗应用注射用水;有无菌、热原要求的部分眼科冲洗液和吸入剂要用注射用水,大多数眼科产品和吸入剂用纯化水;局部用药、口服制剂、化妆品用纯化水。
用于生产注射剂的非无菌原料药,其精制用水必须控制微生物及内毒素,水系统应验证,确保微生物及内毒素的污染达到最低程度。
2 系统温度
系统保温(65~80℃)能自身保洁。
3 系统循环
不同产品需要不同质量的水。循环流动的水不易受污染。质控部门应根据对微生物敏感的产品制定微生物限值,从而对其所用水作出控制。
不循环水系统的水每天放空,系统中不应有水滞留的部位。
系统验证
1 系统安装确认
文件准备-流程图、设计参数、调试记录、仪表鉴定记录、操作SOP
装置确认-对照图纸、规范检查装置及水电汽气、仪表等安装、连接情况
管道确认-焊接质量、清洗(纯化水、碱液、冲洗)、钝化、消毒
仪器仪表确认-准确度、灵敏度
2 系统运行确认
检查设备运行-按设备逐个检查
操作参数检测-按设计和操作手册检测
检查管路管件-管道、阀门、密封圈
3 系统验证
验证时间-一周(5天或7天)为一周期,连续3次
取样频率-储水罐、总送回水口天天取,各使用点一周期1次,连续3次
合格标准-按药典(见附件)
4 系统监控
1st) 取样点水质不合格应重新取样验证
2nd) 验证合格后,应持续监测1年。储罐、总管、使用点每周1次,最远点每天1次
3rd) 管道每周用清洁蒸汽消毒1次
4th) 系统改建、长期停产后要重验证

附:中国、美国、欧盟药典对纯化水、注射用水部分控制指标
纯化水
中国药典 美国药典 欧盟药典
对电导率、总有机碳(TOC)、内毒素、微生物均无控制指标 内毒素不控制总有机碳(TOC)<0.5mg/l微生物<100cfu/ml电导率应符合规定 内毒素<0.25EU/ml总有机碳 同美国微生物 同美国电导率 <1.3μs/cm
注射用水
中国药典 美国药典 欧盟药典
内毒素<0.25EU/ml 内毒素<0.25EU/ml总有机碳(TOC)<0.5mg/l微生物<10cfu/ml电导率应符合规定 内毒素 同美国总有机碳 同美国微生物 同美国电导率 <1.1μs/cm
微生物限度
注射用水
应为无菌、无热原。但因在非无菌区取样,可能会有少量菌,FDA规定的工作极限值为
微生物<10cfu/100ml,热源<0.25EU/ml。超过该值时应调查原因,并予以记录。
注射用水取样量不得少于100ml,以100~300ml为宜。
纯化水
水中微生物衣服在管道和罐壁上会形成生物膜,可不断脱落微生物。由于它不是均匀分布在水中,所以一次取样结果并不能真实反映水中污染情况。制定水的为微生物限度要按产品用途及生产过程,FDA要求,微生物100cfu/ml。
注射用水系统
审查注射用水系统必须关注水的预处理。原水质量常受季节或系统装置的变化而变化。一个好的水系统应能在极端情况下保持正常运转。应定期监测原水质量。
蒸馏器
重点审查蒸馏器受内毒素污染的环节,如由于供水阀及蒸馏器液面控制不当造成未汽化的水混入蒸馏水中、停运后冷凝器中注射用水的滞留、水预处理中没有反渗透或超滤、装置操作维护不当等,都是内毒素超标的原因。
热交换器
防止因冷凝器的泄漏引起水污染的措施主要有:
装压力表,检测压力差,保证清洁水一边永远保持较高压力;
采用双重管壁的热交换器。设置在食用碘的热交换器,由于不用时冷却水不通过热交换器循环,冷却水端潮气与空气混合使不锈钢发生腐蚀,要求冷凝器不用时不要放掉冷却水。
贮罐
贮罐上的排气过滤器是检查重点。要提供现场测试排气过滤器完整性的方法。检查贮罐是否保持密封,无泄漏。

如果泵不是连续运转的,要检查泵体最低点是否装有排尽水的装置,水在泵内滞留是水污染重要原因。
管道
是否使用内壁高度抛光的优质低碳不锈钢。如使用PVDF(聚偏二氟乙烯)管道,需要适当支撑,以免受热下垂引起滞留或泄漏。
检查管道是否有死角。管道连接应使用快开卫生接头或焊接。
检查并评价管道清洗方法。
纯化水
许多关于对注射用水的检查也适用于纯化水。
水系统中的臭氧或紫外线消毒,微孔滤膜过滤等装置,其使用方法和效果要验证,并有按SOP操作的记录。因为未经验证或未按SOP操作,会给水的安全使用带来潜在的危险(臭氧在水中浓度应为0.45mg/l,最大存留时间为5~6个小时。紫外最大杀菌能力为90%)
纯化水系统宜循环。未循环时,如能提供控制微生物方法的验证数据(如每天用80℃热水冲洗所有出水口),并按相应SOP操作的,也可被接受。
检查策略
检查水系统检验结果报告,如发现超过限度时应审查报告,并复查用这种水配制的药品。对他的发放应考虑污染物的性质,处理过程和产品用途。
检查水系统还应检查系统设计图及说明,审查测试结果、数据总结、调研报告、关键装置(如蒸馏器)的维修记录和档案。
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